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Identificación de la Alergia (P‑GVR‑3)

INTRODUCCIÓN. ¿POR QUÉ SON NECESARIAS LAS PRUEBAS DE ALERGIA?

Las enfermedades alérgicas son uno de los principales problemas sanitarios en el momento actual con una prevalencia acumulada según estudios poblacionales de un 25-40% de los niños y adolescentes.

En España, los datos más recientes de prevalencia de asma son del 10,4% en niños y del 15,3 % en adolescentes, del 20% y 35,1% para la rinitis alérgica y del 8,5% y 17,6% para la rinoconjuntivitis alérgica en niños y adolescentes, respectivamente. En el caso de la dermatitis atópica, un 12,8% de los niños y un 15% de adolescentes han presentado dermatitis atópica en el último año y hasta el 40,5% y 23% han sido diagnosticados por un médico de dermatitis atópica, respectivamente^1-3. Estas prevalencias, a pesar de que son muy variables según el área geográfica, han aumentado considerablemente en los últimos 20-30 años, por lo que la necesidad de realizar estudios alergológicos se ha incrementado paralelamente.

En este documento se revisan aspectos relacionados con el diagnóstico de la alergia en Pediatría de Atención Primaria (PAP), fundamentalmente en relación con la atención al niño y adolescente con asma, rinoconjuntivitis alérgica y dermatitis atópica. Así mismo, se incorporan los conocimientos actuales sobre el diagnóstico molecular con alérgenos moleculares recombinantes desarrollado en los últimos años y que está suponiendo un gran avance en el diagnóstico y tratamiento del proceso alérgico.

Dentro de este amplio grupo de enfermedades, nos referiremos exclusivamente a las relacionadas con la atopia, que es una condición, genéticamente determinada, por la que se desarrollan reacciones de hipersensibilidad tipo I, mediadas por IgE, ante sustancias inhaladas, ingeridas o por contacto que son inocuas para el resto de la población y que se manifiestan con una expresividad clínica muy variable, que va desde una sensibilización asintomática hasta síntomas cutáneos como la dermatitis atópica, síntomas gastrointestinales y alergia a alimentos (principalmente leche, huevo), síntomas respiratorios como el asma bronquial, rinitis y/o rinoconjuntivitis alérgicas, o en último extremo anafilaxia y shock anafiláctico con riesgo vital.

En el conjunto de España^3-4, los alérgenos inhalantes más prevalentes responsables de la sensibilización alérgica y causantes de síntomas respiratorios son los ácaros (dermatophagoides, lepidoglyphus destructor), pólenes (gramíneas, olivo, plátano de sombra, ciprés, llantén), epitelios de animales (gato y perro) y algunos hongos (alternaria). Debe conocerse el perfil de sensibilizaciones alérgicas a nivel local y regional, así como sus prevalencias puesto que existen marcadas diferencias en nuestro país según el área geográfica estudiada.

En cuanto a los alérgenos alimentarios implicados destacan el huevo, leche, cacahuete, frutos secos, trigo, pescado, fruta como el melocotón, marisco y soja. Aunque la dermatitis atópica es un problema común en los niños y en particular en los lactantes y preescolares, alrededor de un 30% de los niños con dermatitis atópica persistente moderada o severa pueden tener un alérgeno alimentario causante del agravamiento y la severidad de la enfermedad^5-10.

De los múltiples estudios epidemiológicos^1-3,11 realizados en las últimas décadas se han obtenido algunas conclusiones de interés para la práctica clínica:

• Las enfermedades alérgicas están relacionadas entre sí y tienden a confluir en los mismos individuos.
• Tienen agrupación familiar.
• La presencia de alergia mediada por IgE es el principal factor de riesgo para el desarrollo y persistencia del asma.
• La presencia de alergia alimentaria y/o dermatitis atópica en los primeros meses de vida predispone al desarrollo posterior de alergia a inhalantes, rinitis alérgica y asma, dando lugar a la denominada “marcha alérgica o atópica”.

En el proceso de evaluación inicial del niño con asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica se debe realizar una historia clínica detallada y una exploración física completa y disponer de las pruebas objetivas que permitan confirmar el diagnóstico de alergia en Atención Primaria (AP), ya que la detección de sensibilización mediada por IgE tiene demostradas implicaciones en el pronóstico y el tratamiento, y por otro lado, la identificación de los alérgenos desencadenantes permite adoptar de manera individualizada las medidas de evitación adecuadas.

La utilización de las pruebas alérgicas en AP en los niños con síntomas respiratorios o cutáneos es una estrategia costo-efectiva que permite conseguir una reducción de los gastos sanitarios, fundamentalmente por el menor uso de medicamentos como antihistamínicos, broncodilatadores y sobre todo corticoides, así como un incremento considerable del porcentaje de pacientes mejor diagnosticados y tratados¹².

Las enfermedades alérgicas representan uno de los principales problemas sanitarios en la infancia, con prevalencias que alcanzan el 25–40% según estudios poblacionales.

El documento revisa el papel del pediatra de Atención Primaria en el diagnóstico de la alergia, especialmente en asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica.

¿A quién y cuándo se deben realizar las pruebas de alergia?

Las sociedades científicas^6-9,13 han establecido claramente las recomendaciones para realizar las pruebas de alergia en el paciente pediátrico con sospecha de enfermedad alérgica. Así mismo, las principales guías de referencia sobre asma^14-17, los programas de atención pediátrica al paciente con asma^18-20 y la guía ARIA de rinitis alérgica y su impacto sobre el asma²¹ incluyen el estudio alérgico entre los que se deben realizar durante el proceso diagnóstico.

De acuerdo con estas recomendaciones y teniendo en cuenta la prevalencia del problema y el modelo de atención pediátrica, el pediatra de AP estudiará desde el punto de vista alergológico a todos aquellos niños, independientemente de su edad en los que existan:

• Datos clínicos sospechosos de alergia, con síntomas respiratorios graves, persistentes o recurrentes o que precisen tratamiento preventivo continuo, asociados con frecuencia a antecedentes personales y/o familiares de atopia.
• Síntomas respiratorios de larga duración, durante el ejercicio, juego o el sueño, y a los que presenten neumonías frecuentes de causa no aclarada^6-8,22.
• Lesiones de dermatitis atópica moderada o severa persistentes que requieren tratamiento frecuente con corticoides o inhibidores de la calcineurina (pimecrolimus o tacrolimus) con el objetivo de identificar aquellos alérgenos alimentarios con sospecha clínica que guarden relación causal, fundamentalmente en lactantes y preescolares menores de 3 años^6,7.
• Síntomas respiratorios o cutáneos en relación directa con la ingestión o contacto con algún alimento.

En todos los casos se profundizará en la anamnesis, orientándola hacia los posibles desencadenantes compatibles o probables para cada paciente concreto, se analizará la estacionalidad, el hábitat del niño y las circunstancias en las que se desencadenan los síntomas. Es imprescindible conocer los alérgenos prevalentes localmente en cada área geográfica y, en el caso de los pólenes, los periodos de polinización y niveles de los mismos²³. Una vez sospechado un determinado desencadenante mediante una anamnesis y exploración clínica bien orientadas, se confirmará mediante pruebas complementarias la etiología alérgica y, a ser posible, el o los factores desencadenantes implicados en cada paciente concreto.

No obstante, el diagnóstico de alergia solo se confirma si existe correlación entre la sensibilización a un determinado alérgeno y las manifestaciones clínicas. Este aspecto cobra especial importancia cuando se retiran determinados alimentos de la dieta en presencia de dermatitis atópica sin confirmar o realizar un correcto diagnóstico o por el contrario se detectan sensibilizaciones en sangre a alimentos (leche, huevo, trigo, etc.,) con una tolerancia a los mismos sin manifestaciones ni relevancia clínica que justifican su retirada.

Si la gravedad del cuadro o la complejidad del diagnóstico lo aconsejan, se derivará al paciente al servicio de neumoalergia pediátrico de referencia correspondiente. También se derivarán todos aquellos pacientes en los que esté indicado tratamiento con inmunoterapia.

En los últimos años, el tratamiento de la alergia alimentaria ha avanzado enormemente y se han puesto en marcha nuevos tratamientos mediante desensibilización e inducción de la tolerancia oral frente al alimento al que alcanzada una determinada edad aún no toleran (ITO)²⁴. Se trata de una exposición oral mantenida al alimento en dosis creciente mediante protocolos estandarizados de realización en el medio hospitalario. Principalmente se realizan a huevo y leche por ser los dos alimentos más frecuentes en la alergia alimentaria en la infancia y por ser los más difíciles de evitar mediante dietas de exclusión oral. Es conocido que los alérgicos a huevo y leche que no evolucionan a tolerancia suelen tener un elevado nivel de sensibilización alérgica y riesgo de reacción anafiláctica grave por ingestión de trazas o pequeñas cantidades que estén como alérgeno oculto. Existen otros alimentos como el melocotón, cacahuete, frutos secos entre otros en los que se está realizando también ITO en los últimos años.

El desarrollo enorme en los últimos años del diagnóstico molecular con test múltiples semi y cuantitativos con alérgenos recombinantes altamente purificados evita algunas de las limitaciones existentes con los extractos alérgicos naturales utilizados. Una de sus utilidades clínicas más interesantes es su capacidad para diferenciar si se trata de una sensibilización primaria o especie específica o si se debe a una reactividad cruzada con proteínas que presentan estructuras proteicas similares a otros alérgenos dando lugar a resultados falsos positivos. Estos nuevos métodos diagnósticos junto a otros, como los test de activación de basófilos, están disponibles en unidades hospitalarias especializadas y puede ser útiles en el diagnóstico de pacientes con sintomatología alérgica compleja o grave, en la prescripción de una inmunoterapia más específica, en el diagnóstico y seguimiento de alergia alimentaria o alergia a medicamentos, y en la monitorización de tratamientos anti-IgE, aspectos que se deben conocer en PAP para su derivación pertinente cuando sea necesario^7,25.

¿Cómo realizamos las pruebas de alergia?

El estudio alergológico en AP incluye pruebas cutáneas, determinación de IgE específica y técnicas rápidas como ImmunoCAP Rapid®.

Pruebas cutáneas (Prick Test)

Características

La prueba de punción cutánea o prick test (PT) es un método de diagnóstico in vivo, que detecta IgE específica ligada a los receptores celulares de la superficie de los mastocitos, tras provocar una reacción antígeno-anticuerpo con la punción sobre la piel de una selección de alérgenos.

Por su elevada sensibilidad y especificidad, sencillez de realización, amplio perfil de seguridad, inmediatez en los resultados y bajo coste es considerada la prueba de elección en el diagnóstico de la atopia.  No existen contraindicaciones absolutas para su realización, pero debe desaconsejarse en caso de reacción grave previa a un prick, situación clínica inestable (por la posibilidad de presentar una reacción grave) y en caso de urticaria activa o dermografismo grave por el riesgo de obtener un resultado falso positivo. La administración de medicamentos, especialmente antihistamínicos y corticoides tópicos interfiere con los resultados, por lo que estos deben suspenderse entre 4 y 15 días antes de realizar el PT. Si no es posible, se deben realizar pruebas in vitro.

No hay descritas en la literatura reacciones mortales originadas por esta prueba y las reacciones sistémicas son muy infrecuentes, pero no inexistentes. Estudios retrospectivos con series amplias, sitúan la probabilidad de reacción tras PT con neumoalérgenos entre un 0,01-0,02%, ninguna de ellas severa e inferior al 0,055% cuando se incluyen alérgenos alimentarios^27,28. Otro estudio sitúa la tasa de reacciones sistémicas que requieren adrenalina en un 0,02% de PT²⁹. En una serie pediátrica³⁰ todas las reacciones aparecieron tras la realización de PT con alimentos frescos, en lactantes menores de 6 meses con antecedentes personales de eczema atópico y antecedentes familiares de alergia. Todos los casos descritos se resolvieron en menos de 1 hora con adrenalina. En general, la prevalencia de reacciones sistémicas parece ser mayor en niños pequeños cuando se utilizan alérgenos alimentarios, con una tasa notificada de reacciones sistémicas del 6,5 % en lactantes menores de 6 meses.

Indicaciones

• El estudio inicial de los pacientes con asma de cualquier edad y nivel de gravedad. En caso de que exista discordancia entre la clínica y el resultado de IgE específica también debe ser realizado.
• El estudio de todos los casos de rinitis y conjuntivitis alérgica persistente y aquellos casos de rinitis y conjuntivitis alérgicas estacional resistentes al tratamiento, o asociadas a asma polínico o a alergia alimentaria^6-8,13.
• Identificación de aquellos alérgenos alimentarios asociados a dermatitis atópica moderada y severa en lactantes y preescolares sobre todo menores de 3 años^6,10.
• Estudio de pacientes con síntomas respiratorios o cutáneos en presencia de cofactores como el ejercicio, ingesta de antiinflamatorios tipo AINES, alcohol, stress emocional, cambios hormonales, etc.

Es una herramienta que debe estar a disposición del primer nivel asistencial, tras formación previa del profesional sanitario en la ejecución de la prueba y la interpretación de los resultado^31-33.

Resumen de la técnica

1. Preparación previa: informar a la familia y al niño, realizar en consulta programada, preparar todo el material necesario, disponer de equipo de reanimación
2. Realizar la técnica:

• Limpiar la piel de cara anterior del antebrazo con alcohol y dejar secar por evaporación
• Identificar la zona de piel donde se colocará cada alérgeno
• Depositar las gotas con los extractos de manera ordenada y separada por unos 3 cms, empezando por el control negativo y terminando con el control positivo (histamina)
• Puncionar la piel atravesando cada gota con una lanceta estandarizada para PT, de manera perpendicular a la piel, sin inducir sangrado
• Retirar 1-3 minutos después los restos del extracto por absorción, sin fricción
• Leer el resultado a los 15-20 minutos, midiendo con una regla milimetrada el habón y expresando el resultado del diámetro mayor y su perpendicular, en mm.
• Registrar el resultado.

La presencia de un habón de tamaño superior a 3 mm indica sensibilización a dicho alérgeno, pero hay que correlacionar el resultado con la historia clínica para interpretar correctamente su relación con la sintomatología. 

Según las recomendaciones de los consensos y estudios multicéntricos^6-7,34 y la Guía Española para el Manejo del Asma¹⁷, la batería habitual debe contener 13-18 alérgenos e incluir ácaros, pólenes y/o mezclas de pólenes de gramíneas, árboles y malezas, variables en función de la localización geográfica, epitelios de perro y gato, cucarachas y hongos. La selección de alérgenos dependerá en cada caso de los datos aportados por la historia clínica y el mapa alergénico de la zona.

Con respecto a la dermatitis atópica moderada o severa en los menores de 3 años el PT debería incluir al menos huevo y leche, así como otros alérgenos alimentarios sospechados por la historia clínica con el objetivo de identificar algún alimento que pudiera agravarla. En los mayores de esta edad afectos de dermatitis atópica, dado que la prevalencia de alergia alimentaria disminuye debido a la favorable historia natural, es recomendable estudiar la sensibilidad alérgica a inhalantes, fundamentalmente los ácaros del polvo ya que son potenciales agravantes de esta enfermedad alérgica cutánea^6-8.

Inmunoglobulina E específica (IgE específica)

Características

La determinación cuantitativa del nivel de IgE específica frente a distintos alérgenos se considera el patrón oro o método de referencia en el diagnóstico de la alergia, por su elevada sensibilidad y especificidad y porque permite cuantificar la respuesta y conocer el grado de sensibilización según el nivel de anticuerpos. El resultado está estandarizado y sometido a controles de calidad.

      La técnica habitualmente utilizada es el sistema CAP®, basado en un fluoroenzimoinmunoensayo (FEIA), que es más sensible que el RAST y es capaz de detectar niveles muy bajos de IgE específica sérica. Los resultados se pueden expresar en clases (de 0 a 6) o en Ku/L, dependiendo del nivel de anticuerpos detectado, aunque en la actualidad se tiende a indicar sólo el nivel de anticuerpos en KU/L. El resultado es positivo si se detectan valores superiores a 0,35 Ku/L de IgE específica. Por encima de 3,5 Ku/L se consideran niveles altos de sensibilización.

En pacientes con una historia clínica compatible, la presencia de IgE específica es suficiente para llegar al diagnóstico de enfermedad alérgica, en cualquiera de sus variantes clínicas.

Otras ventajas de la determinación sérica de IgE específica son la ausencia de riesgo para el paciente, que no se ve interferida por fármacos y que sólo requiere una pequeña muestra de suero. El inconveniente principal es su coste más elevado, la necesidad de realizar una extracción y el retraso en los resultados.

Indicaciones

• Es útil en el diagnóstico de la alergia a cualquier edad. En el asma del lactante y preescolar y en general en el niño menor de 5 años con clínica compatible, se deben solicitar alérgenos alimentarios (leche, huevo) e inhalantes: la presencia y cuantificación de IgE específicas tiene valor pronóstico para el asma persistente y en los lactantes y niños pequeños en los que se sospecha una marcha atópica.
• En niños mayores de esta edad, es de elección cuando no pueden realizarse el PT ni otras técnicas in vitro de diagnóstico rápido (ImmunoCapRapid®), por contraindicación o falta de disponibilidad. Finalmente, se practicará siempre que exista discordancia entre la clínica y el resultado de otras pruebas^31-36.
• Al igual que el PT está indicada en el estudio de todos los casos de rinitis y conjuntivitis alérgica persistente y aquellos casos de rinitis y conjuntivitis alérgicas estacional resistentes al tratamiento, o asociadas a asma polínico o a alergia alimentaria^6-8.
• Puede utilizarse como segundo paso tras una prueba de cribado positiva, o inicialmente cuando ésta no está disponible.
• También es útil en la identificación de aquellos alérgenos alimentarios asociados a dermatitis atópica moderada y severa en lactantes y preescolares sobre todo menores de 3 años^6-10.

Phadiatop® y Phadiatop Infant®

Características

Es una técnica in vitro, cualitativa, de cribado inicial, que confirma o excluye la presencia de sensibilización mediada por IgE ante determinados alérgenos, en una muestra de sangre venosa. En una segunda fase, si la prueba ha sido positiva, el laboratorio cuantificará la IgE específica frente a los alérgenos que contiene Phadiatop®, en la misma muestra de sangre inicial. Si el resultado es negativo, no son necesarias más determinaciones, ya que la probabilidad de alergia es muy baja^32-33,35. Con esta estrategia mejora el coste–beneficio de la determinación de IgE específicas y permite obtener información objetiva sobre la presencia de sensibilización en niños con sospecha clínica de enfermedad alérgica.

Phadiatop® contiene una mezcla de neumoalérgenos prevalentes (ácaros, pólenes, epitelios de perro y gato, hongos) responsables de más del 90% de sensibilizaciones en niños mayores de 5 años. Phadiatop® infant contiene además de neumoalérgenos, una selección de alérgenos alimentarios (leche, huevo, cacahuete, soja y gamba) que suponen, en conjunto, más del 98% de los antígenos responsables de la sensibilización alérgica en niños menores de 4 años.

El estudio multicéntrico APIA⁵, realizado por el GVR, ha demostrado la utilidad de éste método como prueba de cribado en niños con dermatitis atópica, sibilancias recurrentes y asma, superando a la IgE total (que debe ser evitada como prueba de cribado inicial) para detectar correctamente a los pacientes sensibilizados.

Indicaciones

Las mismas que la determinación de IgE específica. 

Inmunocap Rapid

Características

Es una técnica de diagnóstico in vitro, que permite la detección rápida de sensibilización IgE mediada frente a determinados alérgenos, a partir de una muestra de sangre capilar obtenida por punción del pulpejo del dedo.

Para niños, está disponible el perfil sibilancias/rinitis que incluye 10 alérgenos: 8 neumoalérgenos (gato, perro, abedul, olivo, artemisia, parietaria, hierba timotea, ácaro) y 2 alérgenos alimentarios (huevo y leche).

Es una técnica cualitativa, puesto que informa de un resultado positivo o negativo de forma individualizada frente a cada alérgeno del panel, y también semicuantitativa, ya que varía la intensidad de la coloración de las bandas de cada alérgeno del panel según la cantidad de IgE específica presente frente a cada alérgeno estudiado.

Las ventajas principales de esta técnica son la sencillez de realización que facilita su uso en los niños más pequeños, su fácil interpretación y la rapidez en la obtención de resultados, ya que en 20 minutos se conoce la respuesta, en la propia consulta.

Entre las limitaciones que puede tener esta técnica estaría la falta de un perfil de alérgenos más orientado a cada zona geográfica y la menor sensibilidad cuando el nivel de anticuerpos detectados es inferior a 1 Ku/L.

Indicaciones

Aunque se precisan series más amplias para determinar claramente su papel en el diagnóstico de la alergia, los estudios publicados hasta ahora hacen que sea una técnica especialmente aconsejable para el diagnóstico de la alergia en AP^35-36.

Está indicada en el estudio inicial de los pacientes con asma, rinoconjuntivitis alérgica o dermatitis atópica moderada o severa. Como incluye alérgenos de huevo y leche, resulta de interés en niños menores de 4 años, en los que la sensibilización a alimentos actúa como marcador pronóstico de un posible fenómeno de marcha atópica y en casos de sospecha clínica de alergia alimentaria (huevo o leche) asociada a dermatitis atópica. Ante un resultado negativo, no concordante con la clínica, es necesario realizar otras pruebas.

Resumen de la técnica del ImmunoCap Rapid®

1. Preparación previa: informar a la familia y al niño, realizar en consulta programada, preparar todo el material necesario.
2. Realizar la técnica:

• Abrir un dispositivo
• Calentar el dedo y obtener por punción del pulpejo 110 µl de sangre capilar
• Depositar la sangre en el pocillo del dispositivo destinado al efecto. A los 5 minutos, añadir solución de desarrollo en el pocillo inferior
• Leer el resultado a los 15 minutos. Se considera positivo cualquier línea coloreada frente a cada uno de los 10 alérgenos, variando de rosa pálido a rojo intenso y es negativo ante la ausencia de color.
• Registrar el resultado

En la Figura 1 se resumen las técnicas indicadas y disponibles para el estudio de la alergia en AP.

Figura 1. Algoritmo–resumen para el estudio alérgico en Atención Primaria

Pié de figura

(1)- Elegir Phadiatop®Infant en menores de 4 años. Si la prueba es positiva se individualizan y cuantifican las IgE específicas.
(2)- Correlacionar el resultado con la clínica.
(3)- Si discordancia con la clínica realizar otra prueba de alergia no solicitada inicialmente, descartar otros diagnósticos alternativos y si el problema persiste repetir el estudio pasado al menos un año por la posible marcha alérgica. Tener en cuenta la posibilidad de rinitis alérgica local sin evidencia alergológica sistémica a través de las pruebas cutáneas o sanguíneas.

Diagnóstico por componentes o diagnóstico molecular

El diagnóstico por componentes alergénicos naturales o recombinantes supone una gran mejoría en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes alérgicos, ya que junto con la historia clínica y otros métodos diagnósticos in vivo e in vitro mejora la precisión diagnóstica. En los próximos años es deseable que su disponibilidad se extienda progresivamente también en AP.  

Para una mejor comprensión de lo que significa el diagnóstico molecular debemos conocer las diferencias entre fuente alergénica, extracto alergénico y molécula alergénica³⁷:

• Fuente alergénica: tejido, partícula, alimento u organismo capaz de inducir alergia (por ejemplo, caspa de gato, D. Pteronyssinus, granos de polen de Phleum, leche, etc.).
• Extracto alergénico: mezcla cruda no fraccionada de proteínas alergénicas y no alergénicas, polisacáridos y lípidos, obtenida a partir de la extracción de una fuente alergénica (por ejemplo, granos de polen).
• Molécula alergénica (alérgeno): molécula (por ejemplo, proteína o glucoproteína) derivada de una fuente alergénica determinada que es identificada por anticuerpos específicos de clase IgE. Los alérgenos pueden ser obtenidos a partir de fuentes naturales (alérgenos naturales purificados) o alérgenos producidos utilizando tecnología DNA-recombinante (alérgenos recombinantes).

Mientras que con los métodos tradicionales se identifican básicamente sensibilizaciones frente a fuentes proteicas alergénicas, el diagnóstico molecular permite identificar moléculas con capacidad alergénica, lo que permite disponer de una base de alérgenos que cada vez es más completa y numerosa^25,26,,37. Además, el diagnóstico molecular permite diferenciar si se trata de una sensibilización primaria o especie específica o si se debe a una reactividad cruzada con proteínas que presentan estructuras proteicas similares a otros alérgenos (denominados panalérgenos) dando lugar a resultados falsos positivos. Así, los panalérgenos son proteínas ampliamente extendidas en los seres vivos (fundamentalmente, aunque no de forma exclusiva, en el reino vegetal), implicadas en funciones biológicas importantes (generalmente de defensa), por lo que sus secuencias y estructuras están altamente conservadas a lo largo de la evolución de los seres vivos y por ello están presentes en especies muy diferentes, de forma idéntica o con escasas variaciones en su conformación.

Estas determinaciones de componentes o moléculas alergénicas se pueden realizar individualmente a través de la medición de anticuerpos IgE específicos mediante el sistema de diagnóstico ImmunoCAP® y otros, o bien de forma simultánea y agrupada a través de diferentes plataformas de biochip, entre las que destacan ImmunoCAP ISAC® (Immuno Solid-phase Allergen Chip System), con 112 componentes de 51 fuentes de alérgenos acoplados a un microchip o el test ALEX2® (Allergy Xplorer) múltiplex array que ofrece 117 extractos de alérgenos y 178 componentes moleculares de fuentes de alérgenos de inhalantes, alimentos, animales, látex e insectos. Las unidades de medida del ISAC® son ISUs (ISAC Standarized Units) con una fiabilidad validada pero no son equiparables con las unidades de IgE específica del sistema InmunoCAP® como ocurre también en el test ALEX2®. Los resultados del ISAC® son semicuantitativos clasificados en 4 categorías diferentes y con un rango de 0,3-200 ISU: negativo (<0,3 ISU), baja (0.3-1 ISU), moderada-alta (1-15 ISU) y muy alta (>15 ISU). En el sistema ALEX2® los resultados son cuantitativos y se expresan en 5 categorías con un rango de 0,3-50 kUA/L: negativo o dudoso (<0,3 kUA/L), baja (0,3-1 kUA/L), moderada (1-5 kUA/L), alta (5-15 kUA/L) y muy alta (>15 kUA/L)^38-39.

La concordancia general entre ISAC® y ALEX2® para los 102 componentes de alérgenos alimentarios e inhalantes que comparten es alta (86,2-94,3%) pero con diferencias de rendimiento sobre todo en los panalérgenos^38-40

 Los panalérgenos más estudiados (Tabla I) son las proteínas transportadoras de lípidos (LTP), las profilinas, las proteínas de almacenamiento, homólogos de Bet v 1 (PR-10) las polcalcinas y la tropomiosina^25-26,40. Las LTP, profilinas, homólogos de Bet v 1 se encuentran en alimentos y en pólenes. Las proteínas de almacenamiento en frutos secos y semillas. Las polcalcinas se encuentran en pólenes y la tropomiosina está presente en el músculo de animales invertebrados.

Tabla I. Principales panalérgenos*

Proteínas transportadoras de lípidos, LTP:

Las proteínas transportadoras de lípidos (lipid transfer proteins; LTP, por sus siglas en inglés), son una familia de proteínas de 9 kDa de peso, distribuidas ampliamente en el reino vegetal, cuya función principal es defensiva frente a infecciones y estructural, participando en la formación de la cutícula y en la transferencia de los fosfolípidos desde los liposomas a la mitocondria. Están presentes en las hojas de las plantas, en el polen de diversas especies (Olivo, Ole e7; Platanus, Pla a 3), en el látex (Hev b 12) y en la piel y capas externas de las frutas, destacando el melocotón (Pru p 3) y manzana (Mal d 3) entre otras, y juegan un papel principal en la alergia a las frutas rosáceas,^26,40-41. También se encuentran en otros alimentos como los frutos secos, avellana (Cor a 8), nuez (Jug r 3), cereales como el trigo (Tri a 14), verduras, hortalizas y cacahuete (Ara h 9).

Las primeras sensibilizaciones alérgicas a LTP se describieron en Italia y España, pero posteriormente se han descrito en muchos otros países e incluso en China. Aunque en la infancia el sensibilizante primario más frecuente es la LTP del melocotón (Pru p 3) puede haber variaciones según el área geográfica de residencia^40-42.

Las LTP son resistentes a la digestión enzimática, al calor y Ph ácido, por lo que pueden producir síntomas con alimentos incluso procesados, como los zumos y las mermeladas. Estas características son las que le confieren su capacidad de ser sensibilizante primario vía digestiva produciendo síntomas locales como náuseas, vómitos, dolor abdominal o síndrome de alergia oral (SAO) con prurito oral u orofaríngeo que en ocasiones se acompaña de disfonía o edema de labios, lengua, úvula y laringe. También puede producir reacciones sistémicas como urticarias, asma, rinoconjuntivitis alérgica, incluso anafilaxia, debido a que llegan al tracto digestivo intactas. Por otro lado, las LTP al localizarse en las capas externas de las plantas y frutas explica los diferentes síntomas cuando se come fruta sin pelar o pelada en pacientes alérgicos. Otras vías de sensibilización menos frecuentes a LTP son la vía inhalada y la vía cutánea, y pueden ser iniciadas por una LTP del pólen^40-44. Algunos pacientes alérgicos a LTP pueden mostrar sólamente síntomas cuando existen cofactores como el ejercicio físico, el alcohol, cambios hormonales, stress emocional o la toma de antiinflamatorios^40,45.

Profilinas

Son proteínas de 12-15 kDa, que se encuentran en todas las células eucarióticas, siendo su principal función estimular el ensamblaje de los filamentos de actina en las células. Se encuentran en vegetales, pólenes, látex y veneno de himenópteros y son reconocidas en el 10-50% de los pacientes con alergia al polen y vegetales dependiendo de la población, con mayor prevalencia en los países mediterráneos que en el norte de Europa^25,26,46.

Los pacientes alérgicos a profilinas se sensibilizan primariamente por vía inhalatoria al alérgeno (rinitis, conjuntivitis, etc.,) y posteriormente la ingesta de alimentos con este mismo panalérgeno desencadena síntomas digestivos. Los síntomas que producen se limitan a cavidad oral, produciendo SAO en la mayoría de los casos debido a que las profilinas resisten las amilasas orales, pero en cambio son sensibles al calor, digestión gástrica, así como a las pepsinas digestivas^26,47-49. El tomate crudo, melón, sandía y frutas cítricas se asocian frecuentemente a la alergia a las profilinas.

Se han descrito diferentes síndromes relacionados con las profilinas como el síndrome polen de gramíneas-frutas rosáceas  (reactividad entre la profilina Phl p 12 de gramíneas y la profilina de frutas como la del melocotón, Pru p 4); síndrome abedul-frutas rosáceas (por reactividad cruzada entre la profilina del abedul Bet v 2 con la de la manzana, Mal d 2), síndrome plátano de sombra y avellana, cacahuetes, plátano, manzana, lechuga, garbanzo; síndrome apio-artemisia-especias; o síndrome artemisia y mostaza. También es frecuente el síndrome látex-frutas por sensibilización a la profilina del látex (Hev b 8) y sensibilización a alimentos como plátano, piña, kiwi, aguacate y castaña^37,40,47-49.

Proteínas de almacenamiento

Las proteínas de almacenamiento (2S albúminas, 7/8S globulinas, 11S globulinas) están presentes en los frutos secos (nuez, avellana…), legumbres (cacahuete, soja…), y otras semillas (trigo sarraceno, sésamo, mostaza …). Son proteínas resistentes al calor y a la digestión por lo que pueden producir síntomas no sólo con los alimentos crudos sino también con los alimentos cocinados. Se asocian con reacciones sistémicas graves y anafilaxia además del SAO. Entre los alérgenos más representativos están la nuez (Jug r 1, Jug r 2, Jug r 4), el cacahuete (Ara h 2, Ara h 6, Ara h 7, Ara h 1, Ara h 3), avellana (Cor a 9 Cor a 14)), trigo (Tri a 19 o ω-5-gliadina)^25-26,37,40.

La Tri a 19 o ω-5-gliadina se ha mostrado como un marcador de riesgo en niños de alergia inmediata a la ingesta de trigo y de anafilaxia inducida por el ejercicio dependiente del trigo tras su ingesta (WDEIA, acrónimo en inglés, Wheat-Dependent Exercise-Induced Anaphylaxis)^26,40.

Tropomiosina

Es una proteína fibrosa presente en el músculo de animales invertebrados como ácaros, cucarachas, insectos, crustáceos (gambas, langostas, cigalas…), moluscos como bivalvos (mejillones, almejas, ostras…), cefalópodos (calamares, sepia, pulpo…) y gasterópodos (caracol, lapa…).

Son proteínas termoestables e hidrosolubles, resistentes al calor y con capacidad de evaporación. Tras la ingesta pueden producir urticaria y angioedema agudo que son los síntomas más frecuentes. También dermatitis de contacto y urticaria de contacto. Tras inhalación del vapor pueden producir síntomas de rinoconjuntivitis y asma.  Otra vía de sensibilización es la infección parasitaria por áscaris o anisakis^26,37,40.

Las tropomiosinas del camaron (Pen a 1) gamba (Pen b 1) y langostino (Pen m 1) son de las más relevantes a nivel clínico y alérgico. La tropomiosina (Der p 10) que contienen los ácaros explicaría la existencia de reactividad cruzada entre los ácaros y todas las especies de invertebrados mencionadas, incluso en pacientes que nunca han ingerido por ejemplo mariscos.

Homólogos de Bet v 1 (PR-10)

Son proteínas de defensa que se expresan en situaciones desfavorables para las plantas como la exposición a contaminantes, infecciones, estrés, etc. Estas proteínas son responsables del síndrome de alergia oral  en aquellos pacientes con alergia al polen de abedul (muy presente en el norte y centro de Europa, aunque también en el norte de España) cuando ingieren frutas o verduras, debido a la homología estructural  del alérgeno mayor del abedul (Bet v 1) con el alérgeno mayor de la manzana (Mal d 1), melocotón (Pru p 1), cereza (Pru av 1), pera (Pyr c 1), pero también con otros alérgenos presentes en la avellana (Cor a 1), cacahuete (Ara h 8), apio (Api g 1) y algunos otros. Ocasionalmente pueden desencadenar síntomas sistémicos²⁶.

Polcalcinas

La función principal de estas proteínas de aproximadamente 9 kDa está relacionada con la germinación y el crecimiento. Las polcacinas están incluidas en la superfamilia de las proteínas ligadoras de calcio y se expresan en el polen de árboles (olivo, Ole e 3), malezas (Chenopodium, CHe a 3) y gramíneas (Phleum, Phl p 7)^23,26,37,40.

Son consideradas un marcador de polisensibilización y de reactividad cruzada entre pólenes y su relevancia clínica respiratoria es desconocida

CCD (Cross-reactive carbohydrate determinants)

Están presentes en extractos derivados de plantas (polen, alimentos, especias, látex), venenos de himenópteros y algunas especies de mariscos (mejillones, …) y en algunos alérgenos moleculares provenientes de esas fuentes alergénicas. Los CCD muestran un alto grado de reactividad cruzada. Usualmente no se asocian a síntomas clínicos de forma que la presencia de anticuerpos IgE frente a los CCD son clínicamente irrelevantes²⁶.

Aplicabilidad en la práctica clínica

Entre las ventajas del diagnóstico molecular por componentes ya comentadas de una mayor precisión y eficacia diagnóstica, también es posible conocer aquellos pacientes sensibilizados a determinados alérgenos con más riesgo de desarrollar anafilaxia. El riesgo de causar síntomas y reacciones sistémicas graves es mayor con las proteínas de almacenamiento, y después en orden decreciente las LTP, PR-10, profilinas y CCD, siendo dependiente de la estabilidad de la proteína alérgica y no solo de la cantidad de alérgeno ingerida^37,40,50 (Figura 2).

Figura 2. Riesgo de síntomas y reacciones sistémicas según el tipo de proteína alergénica de pólenes y alimentos vegetales*.

*Adaptado de A clinical reference guide to molecular allergy. Part 1: The basics 2nd edition 202150.

Por otra parte, el diagnóstico molecular puede también mejorar la selección de los pacientes y los alérgenos específicos para la inmunoterapia específica en caso de estar indicada en la alergia respiratoria a inhalantes y al veneno de himenópteros^7,26,40.

Otras aplicaciones del diagnóstico molecular son: conocer el riesgo de tener reacciones en las pruebas de provocación a alimentos o qué riesgo existe según la forma de preparación del alimento administrado. En este sentido, la sensibilización a ovomucoide (Gal d 3) implica un mayor riesgo de persistencia de la alergia al huevo y sin tolerancia del huevo cocinado o horneado, mientras que en el caso del cacahuete la sensibilización a Ara h 8 aumenta la probabilidad de que remita la alergia al cacahuete. 

Además de la batería habitual en el prick-test de 13-18 aeroalérgenos entre los que se incluirían ácaros, pólenes y/o mezclas de pólenes de gramíneas, árboles y malezas (variables en función de la localización geográfica), epitelios de perro y gato, cucarachas y hongos, se podrían incluir panalérgenos como LTP, profilina y la tropomiosina. Por otro lado, es posible estudiar in vitro, en casos seleccionados, alérgenos recombinantes de forma individualizada a través del ImmunoCAP® o de forma múltiple a través de los ensayos ImmunoCAP ISAC® o ALEX2 ® en caso estar disponible, habitualmente tras derivación hospitalaria.

Entre los inconvenientes principales del diagnóstico molecular destacan su coste elevado que impide la generalización de su uso a nivel de AP e incluso a nivel hospitalario y la necesidad de realizar una extracción venosa.

Sin embargo, aunque el diagnóstico molecular supone un salto cualitativo en cuanto a la información disponible de los problemas alérgicos del paciente, sigue siendo la historia clínica el pilar fundamental en el estudio y diagnóstico de la alergia ya que las sensibilizaciones encontradas pueden no tener relevancia clínica e incluso puede haber resultados no concordantes entre las determinaciones de IgE específicas frente a extractos alergénicos completos y las IgE específicas frente a alérgenos moleculares (Tabla III).

Los pediatras de AP deben estar formados en el diagnóstico alérgico molecular para poder dar respuesta a las familias sobre su enfermedad alergológica en los tiempos actuales, así como reconocer las principales indicaciones del mismo que son sobre todo aquellos niños y adolescentes polisensibilizados a múltiples inhalantes y/o con alergia alimentaria, anafilaxia, síntomas atípicos con el ejercicio y en caso de prescripción de inmunoterapia.

Tabla II. Interpretación de la falta de concordancia entre IgE de extracto alergénico y los resultados de IgE de alérgeno molecular*.

Puntos clave

• • La prevalencia de enfermedades alérgicas en la infancia y adolescencia es elevada en nuestro entorno geográfico.

Puntos Clave

• • Phadiatop Infant® es una prueba de cribado inicial que permite el estudio de alergia alimentaria y/o neumoalérgenos prevalentes en niños menores de 4 años con sibilancias, y/o rinitis alérgica y/o dermatitis atópica.
  • Ante una historia clínica compatible con alergia, el pediatra de AP realizará los estudios pertinentes para demostrar sensibilización mediada por IgE a cualquier edad.
  • En los niños menores de 4 años debe descartarse sensibilización a alimentos y neumoalérgenos. En los mayores de esa edad, se investigarán principalmente neumoalérgenos salvo que la historia clínica oriente hacia un determinado alérgeno alimentario.
  • El prick test, cuantificación de IgE específica o ImmunoCAP® Rapid son técnicas necesarias para confirmar una alergia clínicamente sospechada y deben estar disponibles para su uso en AP.
  • El diagnóstico molecular es la tercera fase en la investigación alergológica cuando la historia clínica (1ª fase) y prick test, cuantificación de IgE específica, ImmunoCAP Rapid® (2ª fase) no son concluyentes. Dadas las limitaciones de los medios diagnósticos en AP y mientras no estén disponibles quedaría reservado el diagnóstico molecular al nivel hospitalario.

  • Los alérgenos recombinantes o moleculares se pueden utilizar tanto en pruebas in vivo (prick test) como in vitro (ImmunoCAP® o ImmunoCAP ISAC® o ALEX2®). En las pruebas in vivo su uso está restringido a extractos purificados (profilina, tropomiosina, LTP, alternaría Alt 1, Ciprés Cup s 1, etc.) y en in vitro, comparados con los extractos alergénicos, los alérgenos recombinantes suponen un enorme salto cualitativo con múltiples ventajas permitiendo un diagnóstico y un tratamiento mucho más preciso.

  • La historia clínica es el pilar fundamental en el estudio y diagnóstico de la alergia ya que las sensibilizaciones encontradas por cualquier método diagnóstico incluyendo el diagnóstico molecular pueden no tener relevancia clínica.

   

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